5 fatos sobre o nucleosídeo de adenosina e fosforamidita de nucleosídeo

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Nucleosídeo de adenosina

O nucleosídeo de adenosina é encontrado na natureza em formas diversificadas. É constituído por uma base nitrogenada adenina ligada a um açúcar ribose de cinco carbonos através de uma ligação β-N9-glicosídica. A adenosina está presente em ácidos nucléicos como DNA e RNA, considerados o material genético em todas as formas de vida. A adenosina também está presente em várias biomoléculas essenciais como adenosina monofosfato (AMP), adenosina difosfato (ADP) e adenosina trifosfato (ATP). O AMP, ADP e ATP atuam como transportadores de energia na maioria dos processos bioquímicos. O ATP é frequentemente considerado como a moeda de energia da célula.

Outro derivado da adenosina que é o monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) está ativamente envolvido nas vias de transdução de sinal e outros eventos de sinalização celular dentro do corpo. 

Nucleosídeo de adenosina
Figura: Nucleosídeo de adenosina https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Caffeine_and_adenosine.svg

A adenosina fornece estruturas estruturais importantes em algumas vitaminas, como a B12 e as enzimas radicais S-Adenosil-L-Metionina (SAM). 

Vários derivados de adenosina são usados ​​em anormalidades fisiológicas como taquicardia supraventricular (SVT) e em indivíduos com taquicardia supraventricular (SVT). A adenosina mantém o ritmo cardíaco modulando a taxa de resposta ventricular.

A adenosina também interage com outras moléculas derivadas de purina, como metilxantinas. A metilxantina atua como antagonista da adenosina. A metilxantina é usada para anular os efeitos farmacológicos da adenosina. As metilxantinas são abundantemente encontradas no chocolate, chá, café, etc., as pessoas que consomem quantidades significativas de café ou chá recebem uma quantidade maior de adenosina para uma resposta farmacológica adequada.

cafeina
Figura: Chá e café contém caffiene, tem semelhança estrutural com adenosina https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Caffeine_and_adenosine.svg

Metabolismo de adenosina

A adenosina é decomposta pela enzima chamada adenosina desaminase assim que entra na circulação sanguínea. A enzima adenosina desaminase está presente nas hemácias e nas paredes dos vasos sanguíneos. Para obter mais detalhes sobre o metabolismo da adenosina (purina) clique aqui

O dipiridamol causa um aumento na vasodilatação coronária ao inibir o transportador do nucleosídeo de adenosina, o que resulta no acúmulo de adenosina na corrente sanguínea e causa vasodilatação.

A deficiência da enzima adenosina desaminase causa imunodeficiência grave. 

Outros papéis importantes do nucleosídeo de adenosina

- Vários derivados de nucleosídeo de adenosina atuam como inibidores da transcriptase reversa e paralisam o processo de replicação retroviral.

- A adenosina atua como um agente antiinflamatório. 

- O metotrexato desencadeia a liberação de adenosina; portanto, atua como um agente antiinflamatório.

- A adenosina é conhecida por apresentar efeitos inibitórios e supressores no sistema nervoso central (SNC).

- A adenosina suprime os efeitos da alopecia androgenética. 

O aumento dos níveis de adenosina causa sonolência.

Nucleosídeo fosforamidita

Os nucleosídeos fosforamiditos são sintetizados a partir de nucleosídeos de origem natural e sintética. Eles são usados ​​para sintetizar oligômeros ou oligonucleotídeos de nucleotídeos. Os oligômeros de nucleotídeos são os fragmentos curtos de DNA / RNA. O grupo amino reativo (exocíclico) e hidroxila presente nos nucleosídeos sintéticos e naturais são protegidos de forma apropriada para evitar reações colaterais desnecessárias. A proteção adequada do grupo hidroxila reativo do análogo de nucleosídeo deve convertê-lo na respectiva fosforamidita. O fosforamidito é então incorporado ao DNA / RNA sintético.

nucleosídeo fosforamidita
Figura: Nucleosídeo fosforamidita, extremidade 5 ′ é protegida por DMT (4,4′-dimetoxitritil) e a extremidade 3 ′ é protegida pelo grupo cianoetil https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Phosphoramidite1.png

A estratégia de fosforamidita permite a incorporação de nucleosídeos ou análogos de nucleosídeos no meio da cadeia de oligonucleotídeos. O nucleosídeo deve ter dois grupos hidroxila livres ou um grupo nucleofílico (mercapto ou amino) e um grupo hidroxila livre para a incorporação desejada. 

Preparações de fosforamidita de nucleosídeo

O processo de síntese de fosforamidita de nucleosídeo é concluído em três etapas principais:

Etapa 1: o grupo hidroxila livre do nucleosídeo protegido na presença de ácido fraco é submetido a tratamento com fosforodiamidita. O 2-cianoetil N, N, N ', N'-tetraisopropilfosforodiamidita é uma amidita que é geralmente usada para a síntese comercial de fosforamiditas de nucleosídeos estáveis. 

Etapa 2: introdução de base orgânica N-etil-N, N-diisopropilamina (Base de Hunig) no meio para produzir diamidito de nucleosídeo.

Passo 3: a solução é posteriormente tratada com um álcool correspondente ao grupo protetor de fosfato, da mesma forma que se usa 2-cianoetanol com ácido fraco.

Os fosforamiditos de nucleosídeo formados são posteriormente purificados usando cromatografia em coluna de gel de sílica. 

Fosforilase do nucleosídeo de purina | Função de fosforilase de nucleosídeo de purina

A fosforilase de nucleotídeo de purina (PNPase) catalisa a conversão reversível de nucleosídeo de purina e purina, conforme mencionado na seguinte reação:

Nucleosídeo de purina + fosfato -> Purina + α-D ribose-1-fosfato

PNPase também é conhecida como inosina fosforilase, e o nome sistemático é purina-nucleosídeo fosfato ribosiltransferase

A PNPase está relacionada à família das glicosiltransferases. PNPase atua em nucleosídeos contendo açúcar de cinco carbonos e, portanto, é chamada de pentosiltransferase.

purina nucleosídeo fosforilase
Figura: Estrutura cristalina da fosforilase do nucleosídeo purina https://commons.wikimedia.org/wiki/File:1rct.png

A PNPase está ativamente envolvida nas vias essenciais, como o nicotinato, a nicotinamida, a pirimidina e as vias metabólicas da purina.

O essencial enzimas da classe glicosiltransferases são a timidina quinase, uridina quinase, citidina quinase e desoxicitidina quinase, que catalisam a fosforilação timidina, uridina, citidina e desoxicitidina, respectivamente.

Importância clínica: Junto com a adenosina desaminase, PNPase regula o metabolismo das purinas. A mutação em qualquer uma dessas enzimas resulta no acúmulo de trifosfatos de desoxiadenosina [(d) ATPs] que induzem a apoptose (morte celular programada) nos linfócitos. Esses eventos nos linfócitos resultam em SCID (imunodeficiência combinada grave). 

Terapia de nucleosídeos para depleção mitocondrial

As mitocôndrias são a organela celular que contém sua cópia do DNA circular (conhecida como ADN mitocondrial ou mtDNA). Assemelha-se ao DNA bacteriano ou cromossomo circular único daí o nome de célula dentro de célula.  

O DNA mitocondrial contém genes que codificam a enzima necessária no processo de respiração para gerar a energia necessária para operar vários processos celulares. Conseqüentemente, as mitocôndrias são conhecidas como usinas de força. Portanto, o DNA mitocondrial deve ser mantido para o bom funcionamento da célula e outras atividades celulares. Mudanças no DNA mitocondrial causam prejuízos na produção de energia e nos processos celulares, resultando em última análise na síndrome de depleção do DNA mitocondrial. 

Os dNTPs necessários para a síntese do DNA mitocondrial são os mesmos do DNA celular, mas precisam estar presentes em uma proporção equilibrada dentro das mitocôndrias. Um desequilíbrio na proporção dos dNTPs dentro mitocôndrias resulta em alterações e incompatibilidades no DNA mitocondrial, que levam à síndrome de depleção do DNA mitocondrial.

A introdução de dNTPs ou outros blocos de construção, como desoxinucleosídeos, pode ajudar a tratar a síndrome de depleção do DNA mitocondrial, restaurando o equilíbrio dos dNTPs e reparando o DNA mitocondrial. Isso é conhecido como terapia de nucleosídeos.

Direcionar nucleosídeos para a área afetada do corpo é bastante desafiador, tornando difícil equilibrar os níveis de nucleosídeos no local alvo. Os pesquisadores hoje em dia estão modificando os nucleosídeos para torná-los mais eficientes para atingir seu local de destino. O direcionamento de nucleosídeos modificados dessa forma provará ser uma maneira mais eficiente de lidar com a síndrome de depleção do DNA mitocondrial com menores efeitos colaterais.

Os pesquisadores estão tentando desenvolver uma abordagem nova, eficaz e eficiente para a produção de DNA mitocondrial por meio de nucleosídeos modificados para combater a síndrome de depleção do DNA mitocondrial. 

Os pesquisadores esperam que este estudo abra caminho para lidar com a síndrome de depleção do DNA mitocondrial pela escolha otimizada do uso de nucleosídeos em combinações para resultados eficazes. 

Conclusões

Neste artigo, discutimos sobre os aspectos fisiológicos importantes do nucleosídeo de adenosina e da forforamidita de nucleosídeo em detalhes. também discutimos brevemente sobre a depleção do DNA mitocondrial neste artigo.

Perguntas e Respostas da Entrevista

Q1 A adenina é um nucleotídeo?

Responda: A adenina é uma base nitrogenada purina (anel duplo) que está presente como um componente estrutural em nucleosídeos e também em nucleotídeos.

2º trimestre. Liste alguns derivados do nucleosídeo de adenosina?

Responda: Derivados ou análogos de nucleosídeos de adenosina têm imensas implicações fisiológicas e são freqüentemente usados ​​para servir a vários fins. Por exemplo, tecadenoson, soledenoson, N6-tetrahidrofuranil-5'-cloro-5'-desoxiadenosina, N- (1S, 2S) - 2-hidroxi-ciclopentil adenosina, regadenoson etc.

3º trimestre. Papéis importantes do nucleosídeo de adenosina?

Responda: Os pesquisadores relataram o nucleosídeo de adenosina em diversas formas da natureza. É encontrada de forma ubíqua no genoma de organismos vivos, biomoléculas essenciais (ATP, ADP, AMP etc.) e atua como um mensageiro secundário nas vias de sinalização celular.

Q4. Uma função essencial do nucleosídeo fosforamidito

Responda: Os fosforamiditos de nucleosídeos são usados ​​para produzir oligonucleotídeos ou nucleotídeos oligoméricos. O oligomérico nucleotídeos são os pequenos fragmentos de DNA ou RNA.

Q5. Onde está a purina nucleosídeo fosforilase encontrada?

Responda: A purina nucleosídeo fosforilase é uma enzima essencial da via de salvamento para a biossíntese de nucleotídeos; portanto, é encontrado em muitos tecidos. Uma quantidade muito maior de purina nucleosídeo fosforilase é expressa em células endoteliais sinusoidais, células Kupffer e hepatócitos. A purina nucleosídeo fosforilase também serve como marcador de vazamento para lesão hepatocelular, uma vez que sua expressão é mais nas células hepáticas e muito menor nos músculos.

Q6. Importância clínica da fosforilase do nucleosídeo de purina?

Responda: A purina nucleosídeo fosforilase e a adenosina desaminase desempenham um papel importante na regulação do ciclo metabólico da purina. A mutação da purina nucleosídeo fosforilase resulta no acúmulo de dNTPs (desoxinucleosídeo trifosfatos) que desencadeia o mecanismo de apoptose. Esses eventos nos linfócitos resultam em SCID (imunodeficiência combinada grave).

Q7. O que é depleção de DNA mitocondrial?

Responda: O desequilíbrio na proporção de dNTPs na matriz mitocondrial resulta na produção prejudicada de DNA mitocondrial. Isso afeta o funcionamento adequado da mitocôndria, uma vez que existem vários genes no DNA mitocondrial que se expressam para desempenhar funções essenciais. O DNA mitocondrial prejudicado é incapaz de realizar funções essenciais. Este fenômeno é conhecido como depleção do DNA mitocondrial.

Q8. Qual é a melhor maneira possível de lidar com a depleção do DNA mitocondrial?

Responda: Direcionar nucleosídeos para a área afetada do corpo é bastante desafiador, tornando difícil equilibrar os níveis de nucleosídeos no local alvo. Os pesquisadores hoje em dia estão modificando os nucleosídeos para tornar mais fácil sua distribuição direcionada. O direcionamento de nucleosídeos modificados dessa forma provará ser uma maneira mais eficiente de lidar com a síndrome de depleção do DNA mitocondrial com menores efeitos colaterais.

Os pesquisadores estão tentando desenvolver uma terapia nova, eficaz e eficiente para a produção de DNA mitocondrial por meio de nucleosídeos modificados para combater a síndrome de depleção do DNA mitocondrial. Os pesquisadores esperam que este estudo abra caminho para lidar com a síndrome de depleção do DNA mitocondrial pela escolha otimizada do uso de nucleosídeos em combinações para resultados eficazes. 

Q9. Qual é a importância clínica da fosforilase do nucleosídeo purina?

Responda: Junto com a adenosina desaminase, PNPase regula o metabolismo das purinas. A mutação em qualquer uma dessas enzimas resulta no acúmulo de trifosfatos de desoxiadenosina [(d) ATPs] que induzem a apoptose nos linfócitos. Esses eventos nos linfócitos resultam em SCID (imunodeficiência combinada grave).  

Q10. Quais são os grupos adicionais presentes no nucleosídeo fosforamidita?

Responda: Fosforamidita de nucleosídeo, adicionalmente, tem uma extremidade 5 is e é protegida por DMT (4,4′-dimetoxitritil) e a extremidade 3 'é protegida pelo grupo cianoetil

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